代写医学类硕士论文题目：吡非尼酮联合乙酰半胱氨酸治疗特发性肺纤维化疗效的Meta分析
本文是一篇医学类硕士论文，笔者研究发现PFD和NAC联合治疗IPF具有较好的疗效和安全性。与PFD单药治疗相比，联合治疗能够改善FEV1、DLco%pred，降低血清中Ⅲ-C、HA水平，且不增加各种不良事件发生率。
1 资料与方法
1.1 检索策略
两位独立审查员系统性地从EMBASE、PubMed、Cochrane Library、CBM(Sinomed)以及中国知网、万方医学和维普医学数据库中检索相关文献，目标为查找建库至2024年7月之间发表的PFD联合NAC治疗IPF的相关临床研究。检索过程中，使用主题词与自由词结合的方式进行，辅以手工检索补充。检索词包括“特发性肺纤维化”、“特发性肺间质纤维化”、“老年特发性肺纤维化”、“慢性特发性肺纤维化”、“肺间质纤维化、”“肺纤维化、”“隐源性纤维化肺泡炎”、“吡非尼酮”、“乙酰半胱氨酸”以及其英文对应词，如："Idiopathic Pulmonary Fibrosis","Idiopathic lung fibrosis","Pulmonary Fibrosis,Idiopathic","Idiopathic Pulmonary Fibroses","IPF","pirfenidone","Esbriet","Deskar","deupirfenidone","1-phenyl-5-(trideuteriomethyl)-1,2-dihydropyridin-2-one","PFD","N-Acetylcysteine","Acetylcysteine","Broncholysin","Zambon,NAC","Acetylin","NAC"等等。检索策略中应用了"AND"、"OR"、"NOT"等逻辑连接词，以提高检索的特异性和效率。具体的检索策略见下表（表1-1）。此外，还在ClinicalTrials.gov上查阅了已注册但尚未发表的随机对照试验。文献筛选流程严格遵循双盲筛选原则：所有文献均经过双盲筛选流程，由两名研究人员独立完成初步筛选。首轮筛选基于标题及摘要信息进行内容匹配，当摘要中数据信息不足以支持判断时，则调阅全文文档进行深入评估。针对筛选过程中产生的意见分歧，两位审查员将进行充分讨论协商解决。若争议持续存在，则邀请第三位资深学术审查员介入并进行最终裁决。
1.2 纳入标准与排除标准
纳入标准：
（1）研究对象为根据2022版美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科协会IPF临床指南[18]定义诊断的IPF患者：①排除其他已知病因的间质性肺疾病，例如居住和职业环境暴露，结缔组织疾病和药物等引起的ILD；以及出现下述第②或第③条表现。②高分辨率CT表现为普通型间质性肺炎；③有肺组织病理的患者，符合高分辨率CT表型与肺脏病理表型的特定组合。 非儿童；不受性别和种族限制。
（2）干预措施：吡非尼酮和乙酰半胱氨酸联合治疗；
（3）对照组：吡非尼酮单药治疗；
（4）治疗周期均≥12周，包括≥1项下列结局指标：FVC、FEV1、DLco%pred、6MWD、Ⅲ-C、HA、CAT评分、出现≥1种不良反应、出现严重不良反应、胃肠道不良反应、光敏性及皮肤相关不良反应、转氨酶升高、急性加重、死亡；
（5）研究类型：RCT试验。
排除标准：
（1）重复文献； （2）系统性评价、评论、综述、会议、动物实验、个案报道等； （3）研究未提供全文、样本量不足（≤3名受试者/组）、研究内容不吻合、干预措施/对照措施不一致文献； （4）非RCT、研究方法不吻合、实验设计不严谨、结局指标不一致的文； （5）受试者合并其他严重或不稳定疾病； （6）近1月内使用免疫抑制剂类或皮质类固醇药物者。
2 筛选与评估
2.1 文献筛选流程
通过既定的检索策略进行文献筛选。下图（图2-1）描绘制了文献筛选、选择以及排除原因的过程。我们在初步检索中发现了 346 条记录。在剔除重复文献并通过阅览标题和摘要进行筛选后，有 9 篇文献可能符合纳入条件。对全文进行充分审阅后，最终有 8 篇 RCTs[12, 19-25]被纳入本次 Meta 分析。
2.2 纳入研究基线特征
本次 Meta 分析最终纳入了 8 项研究，共计 555 名IPF患者，试验组278名，对照组277名。他们来自亚洲（7 项研究）和欧洲（1 项研究），平均年龄在 50 岁至 80 岁之间。研究对象接受了PFD和NAC的联合治疗或PFD单药治疗，人群规模从 27 例到 122 例不等。8 项研究均比较了NAC+PFD联合治疗与PFD单药治疗的疗效差异。
3 统计分析结果 ............................. 13
3.1 主要结局指标 ................................... 13
3.2 次要结局指标 ............................ 16
3.3 亚组分析 ...................................... 22
4 讨论 ........................ 37
5 不足与展望............................ 40
4 讨论
在这项Meta分析中，共纳入8篇文献，包含555名IPF患者。我们通过对纳入研究的ΔFVC、ΔFEV1、ΔDLco%pred、Δ6MWD、ΔⅢ-C、ΔHA、呼吸问卷CAT评分、全部不良反应发生率、严重药物不良反应发生率、光敏性及皮肤不良反应发生率、胃肠道不良反应发生率、转氨酶升高发生率、急性加重率和死亡率等结局指标结果进行汇总分析，发现NAC和PFD联合治疗可能比PFD单药治疗IPF的疗效更好。结果显示，联合治疗在改善部分肺功能关键指标（如FEV1、DLco%pred）及纤维化标志物（III-C、HA）方面具有优势，且并未增加药物不良反应发生风险。然而，患者运动耐量（6MWD）及主观症状（CAT评分）的改善在两种治疗方案中无明显差异。这些结论与Wu等人的研究结果一致[16]，与Feng等人的结论相反[15]。进一步亚组分析后发现，口服NAC+PFD联合治疗对FVC改善效果优于PFD单药治疗，NAC+PFD治疗对平均年龄≥65岁亚组人群的DLco%pred改善效果较PFD单药治疗更显著。以下将从药物作用机制、疗效差异性、安全性、亚组特征及临床意义等方面展开讨论，并结合现有文献对本研究的发现进行深入分析。
PFD在肺纤维化领域中的研究最早可以追溯至20世纪90年代。Gordon等研究人员在由博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中开展的系列实验发现[26-32]：PFD可以减少羟脯氨酸、I型前胶原和Ⅲ型前胶原在肺组织中的异常沉积，并且能够抑制中性粒细胞等炎症细胞在肺组织和支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid, BALF）中的浸润，下调TGF-β1 mRNA的表达来阻断TGF-β细胞信号传导，抑制了肺组织及BALF中几种促纤维化因子的表达，具有抗肺组织纤维化的作用。后续在胺碘酮和博来霉素联合诱导的纤维化小鼠、猫等不同种属模型中的研究再次验证了上述发现[33-36]。对人肺成纤维细胞进行的相关体外细胞培养实验结果显示，PFD通过抑制细胞周期G1/S期转换对人成纤维细胞有增殖抑制作用，并且可以降低 Smad2/3磷酸化干预TGF-β通路、减少α-平滑肌肌动蛋白表达来抑制肌成纤维细胞分化[5, 37]。
结论
1、NAC+PFD联合治疗IPF具有较好的疗效和安全性。与PFD单药治疗相比，联合治疗改善FEV1、DLco%pred更显著，降低血清中Ⅲ-C、HA水平更显著；两种治疗在改善6MWD、CAT评分方面无明显差异；两种治疗的安全性无明显差异。
2、NAC给药方式、患者年龄可以影响联合治疗的疗效：口服NAC+PFD联合治疗对FVC改善效果优于PFD单药治疗，而雾化NAC+PFD联合治疗对FVC改善效果与PFD单药治疗无明显差异；NAC+PFD联合治疗对平均年龄≥65岁亚组人群的DLco%pred改善效果优于PFD单药治疗，而NAC+PFD联合治疗对平均年龄＜65岁亚组人群的DLco%pred改善效果与PFD单药治疗无明显差异。
参考文献（略）